Tình trạng của người bệnh ung thư đang ngày càng được cải thiện nhờ những nghiên cứu thuốc mới, tuy nhiên còn tồn tại một vấn đề quan trọng cần được cải thiện đó là phần lớn người bệnh hoặc ngay từ ban đầu không đáp ứng với liệu trình điều trị hoặc sự kháng thuốc phát triển trong chính quá trình điều trị.
Sự kháng thuốc có nhiều nguyên nhân, cơ chế kháng thuốc cơ bản nhất là sự hình thành và phát triển của protein vận chuyển ABC trong lớp màng sinh chất của các tế bào ung thư (đặc biệt là 3 loại protein -ABC B1 (P-glycoprotein), ABC G2 (BCRP), ABC C1 (MRP1). Protein vận chuyển ABC hoạt động như một máy bơm phân tử, khi chất hoá trị đi vào bên trong tế bào ung thư, máy bơm ABC sẽ dùng năng lượng tế bào ATP để đẩy chất hoá trị ra ngoài. Vì đặc tính tiếp nhận rộng (substrate specificity) nên làm cho tế bào ung thư kháng cả với thuốc đang và chưa điều trị, quá trình này được gọi là sự kháng đa thuốc (multiple drug resistant MDR )[1].
Nhóm nghiên cứu Hà Lan Rottenberg đã chỉ ra sự nhờn thuốc của hai chất hoá trị thông dụng là Doxorubicin và Docetaxel với thí nghiệm trên chuột cho dòng ung thư vú [2a]. Trên đồ thị trục tung là thể tích khối U, trục hoành là thời gian điều trị. Chúng ta thấy rằng trong 20-25 ngày đầu dùng thuốc khối U nhỏ đi gần như bằng không. Nhưng sau đó thì khối U quay trở lại vào ngày 30 và sau đó tăng không kiểm soát. Theo nghiên cứu của Tiến Sĩ Tóth Szilárd thì có hơn 50% chất hoá trị thông thường đang dùng hiện nay đều đã bị kháng thuốc bao gồm: Nhóm Anthracycline như doxorubicin, daunomycin, epirubicin. Nhóm Vinca alkaloids như vinblastine, vincristine, vinorelbine. Nhóm thuốc đích: gefitinib, olaparib. Nhóm Podophyllotoxine irinotecan
Sự kháng đa thuốc góp phần trong 9,8 triệu ca tử vong ung thư toàn cầu năm 2018 [2b].
Có nhiều nghiên cứu chống lại cơ chế máy bơm phân tử này, đa số tập trung vào cơ chế làm tắc máy bơm bằng cách đưa các hoạt chất ức chế. Tuy nhiên theo kiểm chứng lâm sàng thì các phương pháp này không cho tác dụng thật sự. Nhóm nhà nghiên cứu của Tiến Sĩ Toth Szilard của Viện Hàn Lâm Khoa Học Hungary đi theo hướng mới đó là dùng hoạt chất tự nhiên Flavonoid để hoặc phá huỷ, hoặc lách máy bơm ABC. Với Flavonoid lấy từ hành tím như Quercetin, Kaempferol hay từ dương xỉ như như Proto Apigenin, hay từ quả Desmos dumosus như Desmos Dumotin B, nhóm đã thành công chống lại sự kháng thuốc hóa trị của tế bào ung thư [1].
Ngoài việc tìm ra các loại thuốc mới, sự kết hợp của các loại thuốc khác nhau và sự kết hợp của hóa trị liệu với các liệu pháp truyền thống ngày càng được quan tâm nghiên cứu. Flavonoid trong tự nhiên có hơn 6000 loại, được chiết xuất từ thảo dược và các loại hoa quả màu sẫm, từ lâu đã được biết đến là dược chất có nhiều tác dụng tích cực đối với cơ thể con người. Tác dụng có lợi của Flavonoid được chứng minh đầu tiên bởi nhà sinh học người Hungary đoạt giải Nobel Albert Szent-György và ông cho rằng chúng có tầm quan trọng tương tự như vitamin [3]. Đã có hơn nghìn bài báo nghiên cứu dược tính của các hỗn hợp Flavonoid được chiết xuất từ các loại thực vật khác nhau, hoặc hỗn hợp của những Flavonoid đã được tách chiết riêng biệt. Các thử nghiệm in vitro (tế bào) và in vivo (động vật) đều nói về khả năng chống ung thư vượt trội của Flavonoid. Tác dụng ngay cả đối với các loại ung thư mà ngày nay vẫn gây tỷ lệ tử vong cao như ung thư lympho tế bào B, ung thư thần kinh đệm, vú, gan, tuyến tiền liệt, ung thư phổi [4-11]. Kết quả của các công trình này cho thấy trường hợp hiệu quả nhất giúp tăng đáng kể thời gian sống sót đó là dùng hoá trị kết hợp với Flavonoid được chiết xuất ở dạng hỗn hợp hoặc Flavonoid đơn lẻ. Một số Flavonoid đã và đang được nghiên cứu trong các giai đoạn lâm sàng.
Không chỉ dừng lại trong các nghiên cứu, Flavonoid còn xuất hiện trong dược phẩm. Hoạt chất Flavopiridol (tên thương mại Alvocidib của công ty dược phẩm Tolero) được điều chế từ Flavonoid có nguồn gốc các loại thảo dược được sử dụng trong y học Ấn Độ cổ đại Ayurveda (tên thảo dược: Amoora rohituka, Dysoxylum binectariferum). Flavopiridol có thể tiêu diệt các tế bào ung thư bạch cầu tủy cấp tính (AML) do hoạt động ức chế CDK9 kinase của nó [12,13].
Từ các kết quả nghiên cứu cho thấy Flavonoid có tác dụng đặc biệt quan trọng trong việc phòng và chống ung thư [14]. Các cơ chế chống ung thư khác nhau của Flavonoid theo ba hướng cơ bản chính: trực tiếp chống lại sự nhân bào bằng cách ức chế enzym hoạt động không kiểm soát trong tế bào ung thư, kích hoạt quá trình tự sát tế bào Apoptosis và ức chế sự hình thành mạch máu của khối U [15].
Đặc biệt gần đây Flavonoid còn được chứng minh là có tác dụng chống lại sự kháng thuốc của tế bào ung thư trong quá trình hoá trị [1], đây là tác dụng quan trọng của Flavonoid trong quá trình điều trị ung thư.
Các Flavonoid đặc hiệu được chiết suất công nghệ hiện đại chuẩn Eu của công ty RIAVITA trong bộ sản phẩm SteMax, CorsyMax và FlaCyto giúp hạ gốc tự do và hỗ trợ điều trị ung thư.
Bài thuyết trình tiếng Hungary bởi Tiến sĩ Tóth Szilárd
Tài liệu trích dẫn.
1] Szakács G. et al. Targeting the Achilles heel of multidrug-resistant cancer by exploiting the fitness cost of resistance. Chem Rev. 2014; 114(11):5753-74.
2] a: Rottenberg et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104(29):12117-22. b: WHO’s International Agency for Research on Cancer, http://gco.iarc.fr/
3] Rusznyak ST. and Szent-Györgyi A. Vitamin P: Flavonols as Vitamins. Nature 1936; 138, 27.
4] Aregueta-Robles U. et al. Cytotoxic Activity of a Black Bean (Phaseolus vulgaris L.) Extract and its Flavonoid Fraction in Both In Vitro and In Vivo Models of Lymphoma. Rev Invest Clin. 2018; 70(1):32-39.
5] Hashemzaei M. et al. Anticancer and apoptosis‐inducing effects of quercetin in vitro and in vivo. Oncol Rep. 2017; 38(2):819-828.
6] Hernández J.F. et al. A cytotoxic Petiveria alliacea dry extract induces ATP depletion and decreases ß-F1-ATPase expression in breast cancer cells and promotes survival in tumor-bearing mice. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2017; 27, 306–314.
7] Mukhtar E. et al. Fisetin Enhances Chemotherapeutic Effect of Cabazitaxel against Human Prostate Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2016; 15(12):2863-2874.
8] Tang H. et al. Inhibition of COX-2 and EGFR by Melafolone Improves Anti-PD-1 Therapy through Vascular Normalization and PD-L1 Downregulation in Lung Cancer. J Pharmacol Exp Ther. 2019; 368(3):401-413.
9] Wang C. et al. CYP4X1 Inhibition by Flavonoid CH625 Normalizes Glioma Vasculature through Reprogramming TAMs via CB2 and EGFR-STAT3 Axis. J Pharmacol Exp Ther. 2018; 365(1):72-83.
10] Zhang X. et al. Hesperetin inhibits the proliferation of cerebrally implanted C6 glioma and involves suppression of HIF-1α/VEGF pathway in rats. Biomedical Research 2017; 28 (3): 1205- 1211.
11] Zhou J. et al. Investigation of the anti-cancer effect of quercetin on HepG2 cells in vivo. PLoS One. 2017; 12(3):e0172838.
12] Zeidner JF. et al. Randomized multicenter phase II study of flavopiridol (alvocidib), cytarabine, and mitoxantrone (FLAM) versus cytarabine/daunorubicin (7+3) in newly diagnosed acute myeloid leukemia. Haematologica. 2015; 100(9):1172-9.
13] Zeidner JF. et al. Final results of a randomized multicenter phase II study of alvocidib, cytarabine, and mitoxantrone versus cytarabine and daunorubicin (7 + 3) in newly diagnosed high-risk acute myeloid leukemia (AML). Leuk Res. 2018; 72:92-95.
14] Luo J. et al. Urinary polyphenols and breast cancer risk: results from the Shanghai Women’s Health Study. Breast Cancer Res Treat. 2010; 120(3):693-702.
15] Hazafa A. et al. The Role of Polyphenol (Flavonoids) Compounds in the Treatment of Cancer Cells. Nutr Cancer. 2019; 9:1-12